Dopo il sacco di Brescia del 1512, la Serenissima, ripreso il possesso della città il 26 maggio 1516, ordina la cosiddetta spianata, ovvero l’abbattimento di tutti gli edifici attorno alle mura per un raggio di un chilometro e mezzo. Gli Osservanti (Minori Francescani) debbono dunque abbandonare il convento di S. Apollonio sui Ronchi. Ma il 4 ottobre 1519 viene posta la prima pietra del nuovo convento dedicato a S. Giuseppe, con la benedizione del vescovo Mattia Ugoni (che viene qui sepolto nel 1535). All’interno, il presbiterio si presenta inaspettatamente molto sopraelevato perchè costruito sopra una tresanda (vicolo).
Si può affermare che è la chiesa dei musicisti: nella seconda cappella di sinistra è sepolto Costanzo Antegnati, della celebre famiglia che nel 1581 realizza qui l’organo a canne; forse davanti alla cappella di S. Giuseppe, il liutaio Gasparo Bertolotti da Salò, morto il 14 aprile 1609; davanti al presbiterio, il compositore Benedetto Giacomo Marcello, spirato il 24 luglio 1739.
Il convento si presenta tutt’ora con i suoi tre chiostri affrescati. Nel primo chiostro, sopra una porta, si legge aromatarium ultima traccia della antica spezieria, rinomata per le pillole angeliche e l’acqua spiritosa. Il convento viene definitivamente soppresso il 16 luglio 1868 con l’applicazione delle leggi Siccardi del Regno d’Italia.